全国儿科遗传代谢内分泌学习班曁高峰论坛

华中科技大学同济医学院附属同济医院120周年院庆系列活动—

2020全国儿科遗传代谢内分泌疾病诊疗新进展学习班暨高峰论坛成功举办

由华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科、湖北省儿童医学中心暨同济医院儿科学系、中国健康促进基金会主办的2020全国儿科遗传代谢内分泌疾病诊疗新进展学习班暨高峰论坛于2020年11月14日在武汉正式开幕

亚洲遗传代谢病学会理事、中华医学会儿科学分会副主任委员、中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组名誉组长、华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科学系主任、本次大会主席罗小平教授致欢迎词，2020年注定是非常不平凡的一年，武汉是本次新冠疫情的主战场，在全国人民的支持下我们最终取得了抗疫的胜利；同时2020年是同济医院建院120周年，自在上海建院以来，同济医院辗转多地，最终扎根在武汉发展壮大，医院规模也从汉口院区发展到汉口院区、光谷院区、中法新城院区三院区。在这不同寻常的2020年，我们再一次相聚在武汉，重叙友情，一起交流科学进展，一起为儿科事业发展共同努力。最后欢迎来自全国的各位同道与专家，谢谢大家线下来到武汉参会，同时预祝本次大会取得圆满成功。

中华医学会儿科内分泌遗传代谢学组副组长、中国医师协会内分泌代谢学分会常委、国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院巩纯秀教授致辞：感谢罗小平教授的邀请，这是今年疫情之后第一次来到武汉，第一次来看疫情之后的英雄城市。我们国家儿科内分泌在一代一代的历史传承下，从小走到大，从国内走到国际，发展壮大至今，离不开老一代专家教授的辛劳工作，而学科未来的发展则离不开大家的团结协作，希望未来我们大家能在各个层面一起携手奋进、共创未来。最后预祝大会圆满成功。

华中科技大学同济医学院附属同济医院党委副书记廖家智教授致辞，对参加本次大会的各位同道表示衷心的感谢，在这个时候能来到武汉参加线下会议，都是真心探寻儿科内分泌遗传代谢疾病的追求者。同济医院已发展为汉口院区、光谷院区、中法新城院区三大院区，是国内最好的儿童医院之一。在医院发展壮大的同时，我们也希望临床上能解决的问题也越来越多，这也是同济医院下一步发展过程中的重要功能定位。虽然我们是在汉口开会，2天的大会内容也非常丰富，但还是希望大家能在参会之余到光谷院区、中法新城院区参观指导。再一次感谢各位光临，也希望大家能常来武汉，常来同济，最后祝大会圆满成功。

学术开始：第一天

CNP在生长异常中的机制和未来的治疗展望

传统生长轴的理解就是垂体分泌生长激素，直接或通过IGF-1间接作用于软骨，从而促进骨骼发育。随着基因组学的发展，对生长发育了解更为深刻。研究发现生长过程涉及成千上万的基因，与生长相关的通路有FGF信号通路、WNT信号通路、NPR2/NPPC等。大鼠研究发现CNP可增加生长板增殖区软骨细胞的生长，增强生长板增长。而临床上也发现CNP过表达可导致高身材，可有马方综合征体征、细长指、大拇指异常长、脊柱侧凸等临床表征。此外，NPPC突变（常染色体显性遗传）可造成矮身材，患者身高在-4.3～-2.3SD；而NPR2突变可造成Maroteaux型肢端肢中发育不全，NPR2杂合突变携带者具有ISS的表型。2项临床研究结果显示，在家族性矮身材患者中，分别有5.7%（5/87）、13.6%（3/22）携带NPR2突变。考虑到CNP在生长发育中的重要作用，现已有CNP激动剂治疗软骨发育不全的临床研究开展，最新的III期研究结果显示CNP激动剂治疗52周后，与安慰剂相比，治疗组年化生长速率显著增加。

ACAN基因变异与儿童矮小症诊断与治疗

沈亦平教授从一例ACAN基因突变导致的SEMD矮小病例出发，对ACAN基因突变临床表现、变异类型、基因型-表型相关性、生长激素治疗等进行了系统详细的阐述。ACAN疾病主要与ACAN基因单倍剂量不足、错义突变相关。ACAN杂合突变可有短颈、轻度面中隔发育不良、短指畸形、关节炎、脊柱畸形等临床表现。部分ACAN突变患者伴有生长激素缺乏，激发试验峰值7～9.3ng/mL。此外，沈教授对ACAN患者中骨龄、矮小严重程度、BMI，ISS、SGA患者中ACAN基因突变情况等相关问题进行了深入探讨。

Genetic predisposition and epigenetic triggers in type 1 diabetes

I型糖尿病是一种自身免疫性疾病，因遗传易感（免疫、β细胞易感基因）、表观遗传、固有免疫（细胞、蛋白、靶点）、获得性免疫（T细胞表位库、靶点）等多种因素导致免疫稳态失衡，造成胰岛β细胞损伤。王从义教授结合临床经典病例、最新研究进展等对多个I型糖尿病相关基因、DNA甲基化的影响等进行了详细的介绍，如MBD、MBD2等。遗传决定着1型糖尿病的危险因素，而环境暴露促发含易感基因的个体罹患1型糖尿病。

Optimizing LAGH Treatment in Pediatric GH Deficiency-TransCon hGH Phase 3 Clinical Programs

TransCon hGH是一种长效生长激素，将生长激素连接到TransCon载体分子，在体内特定的pH值和温度下解离出生长激素，从而发挥生长激素作用，可每周给药一次。Bradley Scott Miller 教授对TransCon的III期临床研究进行了详细介绍，该研究分为三个部分，HeiGHt研究纳入未经治疗的GHD儿童患者，连续接受TransCon hGH或Genotropin治疗52周，fliGHt研究纳入6个月～17岁既往接受过治疗的GHD患者和<3岁未接受治疗的患者，连续接受TransCon hGH治疗26周；以上两个研究结束后进行延长期研究（即enliGHten研究）。结果显示，治疗52周后 Transcon hGH年化生长速率与常规rhGH相比达到非劣，生长速率的差异与平均IGF-1水平差异具有一致性，骨龄变化相当，且各项实验指标稳定在正常范围内，免疫原性低。

生长激素对神经认知功能的影响

生长激素除作用于肝脏和骨骼，促进骨骼生长、蛋白质合成外，还广泛存在于大脑皮质、下丘脑、小脑、海马体等部位，参与神经系统结构发育、增殖分化、神经保护与神经重生等。GHR也在大脑中广泛表达，提示GH在中枢神经系统中有重要作用。此外，IGF1可穿过血脑屏障，从而影响认知功能，动物研究显示海马体中的IGF1浓度下降是导致记忆力下降的主要原因。对于生长激素缺乏症患者，生长激素治疗可改善其认知功能，多项研究结果显示生长激素治疗可改善GHD患者的记忆功能、疲劳、睡眼障碍、幸福感、专注力等；SGA患者接受生长激素也可明显改善生活质量；PWS患者接受生长激素可改善沟通能力并提升患儿生活适应性；甚至阿尔兹海默症患者的认知功能在应用生长激素后也可一定程度获得改善。

儿童矮身材遗传学诊断研究进展

下丘脑-垂体GH-IGF1轴以及生长板是调控生长的重要因素。在胚胎发育过程中，多种转录因子调控下丘脑垂体的正常发育，如HESX1、SOX2、PROP1、POU1F1等。这些转录因子异常除可导致生长障碍外，还可伴发视中隔发育不良、骨骼缺陷、智力缺陷等。与GH-IGF-1轴相关的基因有GH1、GHR、STAT5B、IGF1、IGF1R、IGF2等，以上任一基因缺陷均可导致身材矮小，但同一临床特征可与不同基因缺陷有关，而同一基因的不同突变形式可引起不同的临床表现。调节生长板的基因有SHOX、FGFR3、NPPC、IHH、ACAN等，此类基因缺陷大多引起矮小和骨骼发育不良（非匀称性），临床相对容易识别。临床存在以下特征时，需考虑基因检测以明确诊断：显著身材矮小、存在多垂体功能缺陷、合并小头畸形或先天畸形、骨骼发育异常者以及伴有智力障碍、同胞或父母有相似特征者。

在矮身材诊治疗过程中，遗传学检测发挥着越来越重要的作用：有助于明确诊断，判断预后；有助于确定矮身材患者的治疗方案，避免rhGH的滥用；对可以应用rhGH的治疗的患者明确基因突变有助于判读rhGH的治疗效应；利于新药开发和临床应用。

从RASopathies角度看Noonan综合征诊治及进展

RAS病（RASopathies）是一组Ras/MAPK途径调节异常所致的疾病，这些疾病的共同特点是Ras/MAPK途径中的编码基因发生了生殖系（胚系）突变。RAS病相关综合征（RASopathy Syndrome）包括神经纤维瘤病1型、Noonan综合征、Legius综合征等。

Noonan综合征（NS）是一种临床和遗传异质性的疾病，特征为特殊面容、矮身材、胸廓畸形、先天性心脏病及其他并发症状。NS诊断以临床表现为主，通过患者的面容、心脏、身高、胸廓、家族史及其他特征性表现来判断。50～70%NS患者伴有矮身材，骨龄平均落后2年。NS男孩和女孩均会出现典型的青春期发育延迟，并有特征性的无青春期生长突增。2007年美国FDA推荐rhGH可用于身材矮小的NS患者治疗，研究表明rhGH可显著改善NS患者成年身高，男性平均增加10.9±4.9cm，女性平均增加9.2±4.0cm。但需要注意的是，RAS病有一定的肿瘤风险，如有研究表明，部分PTPN11生殖系突变的Noonan患者急性幼年粒单细胞白血病（JMML）风险更高。

遗传代谢病的精准诊断

实现遗传代谢病的精准诊断首要条件是了解遗传病的基因知识，了解遗传学分析技术。遗传病可分为染色体病、单基因遗传病、多基因遗传病、线粒体病、基因组印记等。目前遗传学分析技术众多，各有其优缺点，如染色体核型分析局限性在于只能检出10Mb以上的异常，即使是高分辨分带技术，也只能检出4～5Mb大小的异常；FISH一次只能检测1到数个异常片段，不能检测LOH/UPD，且无法对整个基因组进行筛查；基因芯片技术不能检测点突变，不能检测基因组平衡重组等。临床疑诊的遗传病可通过基因诊断获得确认类型，或诊断出个人未知的遗传病。但在临床实践中，也会出现基因诊断方向错误、大方向正确但未能明确诊断、击中靶点但未洞穿、基因分析结果呈阴性等问题，梁雁教授结合多个临床病例对以上问题进行了细致的分析及解决思路，提出遗传性疾病的精准诊断依赖于对遗传病和遗传学分析技术基本知识的掌握、扎实的临床基本和缜密的诊断思路、选择正确的基因分析方法、将临床与基因分析高度结合。

罕见病临床试验国际合作经验分享

罕见病指发病率极低的疾病或病变，其诊疗难度较大、治疗具有不可替代性，很多都是慢性、终生性疾病。WHO将罕见病定义为患病人数占总人口的0.65‰～1‰之间的疾病或病变。脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种遗传性神经肌肉病，与SMN1 7/7、8外显子纯合缺失或复合杂合缺失相关，表现为进行性对称性肢体和躯干肌无力、萎缩，按不同起病年龄的特征可分为0～4型。Risdiplam是一种口服给药的具有中枢和外周分布特征的SMN2前体mRNA剪接修饰剂，促进SMN2基因外显子7转录，增加功能性SNM蛋白水平，并可透过血脑屏障，在整个中枢神经系统以及全身分布。已进行了多项治疗SMA的临床研究，我国参加了针对2/3型SMA的SUNFISH研究第2部分，以及针对 1型SMA的FIREFISH研究的第2部分。临床试验结果显示Risdiplam治疗SMA患者是有效且安全的，因此得到美国FDA的批准。但患者的有效管理是长期终生的，有效治疗还需要多学科团队共同协作。

胎儿非免疫性水肿的诊治

胎儿水肿指超声下至少发现两个以上的体腔积液，如腹腔积液、胸腔积液、心包积液、皮肤水肿（>5mm）等，此外超声下还可有胎盘增厚（≥4cm）、羊水过多等。胎儿水肿可分为免疫性胎儿水肿（IHF）、非免疫性胎儿水肿（NIHF）。IHF多因母胎血型不合（Rh、MN等）所致，而NIHF为排除免疫性水肿后，由其他病因引起的胎儿水肿。NIHF的病理生理机制主要是多种原因导致的组织间隙体液增加或淋巴回流减少。NIHF病因有结构异常、胎儿或胎盘肿瘤、染色体异常、感染、先天性代谢缺陷等。孙路明教授结合最新研究文献以及临床病例对NIHF的遗传因素、诊断、鉴别诊断、产科并发症、宫内干预等进行了系统阐述，并对上海市第一妇婴保健院进行的一项NIHF临床结局的单中心回顾性研究、胸腔-羊膜腔分流术应用于严重胎儿原发性胸腔积液的围产儿研究等进行了详细介绍。

总而言之，在基于精准产前诊断前提下，开展合理的宫内干预可以改善胎儿结局。而保证母亲安全前提下进行宫内干预，是首要原则。

羊水质谱检测在有机酸血症产前诊断中的应用

有机酸是氨基酸、脂肪和糖等在代谢过程中所产生的羧基酸，其代谢障碍是由于某种酶的缺乏，导致相关羧基酸及其代谢产物的蓄积，引起机体损伤，称为有机酸血症或有机酸尿症。羊水代谢物检测可用于有机酸血症产前诊断，如串联质谱技术用于检测羊水酰基肉碱，气相色谱质谱技术可检测羊水有机酸，常规生化可检测羊水同型半胱氨酸。韩连书教授结合临床病例及研究文献对甲基丙二酸血症（MMA）、丙酸血症（PA）、戊二酸血症-1型（GA-1）、β-酮硫解酶缺乏症（BKD）等疾病对其临床表现、诊断、产前诊断、质谱羊水检测用于产前诊断的特异度和敏感度进行了详尽的介绍。总体而言，质谱检测用于有机酸血症产前诊断，具有特异性强、准确性高、快速的优点（约2～3天出报告）。羊水代谢物检测可弥补先证者基因不明确的孕妇产前诊断需求。

黏多糖贮积症II型治疗新进展

溶酶体贮积症（LSDs）是一组遗传性代谢疾病，主要由溶酶体内的酶缺乏导致未降解底物的贮积所致。黏多糖贮积症II型（MPS II）是一种X连锁隐性遗传单基因遗传病，患者体内缺乏IDS，从而导致GAG在溶酶体中积累。临床表现有典型的面容粗陋，肝脾大，骨骼、呼吸、听觉、心脏及中枢和周围神经系统功能障碍。东亚MPS II的发病率约占所有MPS的50%，而在多数西方国家发病率较低，可能由于东亚人群IDS基因中常见的R468突变所致。MPS可采用酶替代疗法、造血干细胞移植、基因治疗等方法治疗。肖啸教授结合最新研究进展，对MPS基因治疗的国际现状进行了系统的梳理，并介绍了目前国内进行的AAV9-MPS II基因治疗药物的临床前研究，结果显示治疗后小鼠各种组织内GAG显著降低，且安全性良好，没有产生短期和长期的肝损伤，也没有导致疾病小鼠产生对IDS酶的抗体，目前AAV9-IDS基因药物已进入中试生产阶段。

酪氨酸血症I型——诊断、治疗、临床结局

酪氨酸血症1型发病率约1/10～20万，临床表现具有异质性，急性型表现为发病早（<6个月）、急性肝衰竭或生长缓慢、低血糖、水肿/腹水、出血倾向、呕吐/腹泻等，慢性型可表现为结节状肝硬化、肾小管病、佝偻病、生长受损等。琥珀酰丙酮是本病的特异性检查指标，且可用于新生儿筛查。1992年之前的治疗措施主要为限制性苯丙氨酸和酪氨酸饮食、肝移植，现在可采用尼替西农（1mg/kg/d）联合饮食控制治疗。治疗中应监测酪氨酸和苯丙氨酸水平（每4周），肝功能、AFP、琥珀酰丙酮、尼替西农浓度（每3～6个月），认知功能检查（每隔4～6年），肝肾超声检查（每年），肝脏MRI检查（当AFP升高或超声检测到肝脏异常时）。尼替西农治疗失败，且出现急性肝衰竭和恶性肿瘤时可采用肝移植治疗。Utr Spiekerkuetter 教授还分享了一例酪氨酸血症1型病例，是该院首个接受尼替西农治疗的女性患者，结果成功怀孕、分娩，且无并发症。

DSD儿童内分泌诊治思路及困惑

性发育异常是一大类遗传异质性疾病的总称，患者染色体核型与性腺表型和（或）性腺的解剖结构不一致，外生殖器可兼有男、女两性特征，性别模糊常难以确定。性发育异常诊治通常需要妇产科、成人内分泌科、外科等多学科协作。临床实践中常会遇到很多问题，如性发育异常在儿科是否需要治疗？抚养性别如何确定？完全性雄激素不敏感长期用雌激素有风险吗？5α-还原酶缺乏症患者成年后可做延长阴茎手术吗？生育会有问题吗？等等。

李嫔教授结合临床病例，逐一对以上问题进行了解答。对于小阴茎患儿，抚养性别为男性，可通过使用内分泌激素等使阴茎增大，或使用成年期阴茎延长术。5α-还原酶缺乏症患者通常存在生育问题，这些患者能产生正常的精子和自然生育极为少见。46,XX CAH男性还需进行手术（假睾丸再造、阴茎延长术、引导修补术）。45X/46XY患者基本都矮小，是由于SHOX基因缺乏及性激素不足导致，其在使用生长激素治疗前需要确定是否“卵睾”，避免肿瘤发生。

学术开始：第二天

傅君芬教授从一例“11岁女孩乳房未发育”病例出发，对DSD的诊治过程进行了详细介绍，该患儿最终确诊为芳香化酶缺乏症。DSD诊治离不开完善的体格检查、实验室检查、染色体/基因检测、影像学检查及心理评估，但在诊治过程中常有性别判断、检查结果判读、激素替代、外科干预、心理辅导等难点问题。为解决这些难点问题，2016年初傅教授牵头成立DSD多学科疑难病会诊团队（MDT），主体科室为内分泌科、泌尿外科，支撑科室为遗传学科、心理学科、儿童及青少年妇科、超声影像学科、肿瘤外科。制定会诊制度，完善流程，创建了一站式诊疗模式。在临床实践工作中，就诊患者在经过规范的疑诊DSD评估、一线评估（病史、家族史、体格检查、实验室检查、B超等）、二线评估（进一步的实验室检查、HCG激发试验、LHRH激发试验、ACTH激发试验、基因检测、性腺活检、心理评估等）后，仍存在诊断和治疗困难，则可启动DSD MDT，对DSD患儿进行精确的评估。

性发育异常（DSD）患儿性别心理相关研究

性别角色（GR）指与性别相关的行为，具有性别二态性的特征，是一种“社会性别”，性别角色与自身生理性别不一定相符。性别认同（GI）包括认知和情感两部分，如对自身性别的满意感。性取向（SO）指性层面的偏好方向（如异性、双性或同性），包括性行为、性幻想和性吸引，通常在青春期之后表现出来。性认同（SI）指个体性别认同和性取向的结合。性别焦虑（GD）指因个体性别与身体发育不一致导致不满意，或对自己生物学性别不满意。国外研究估计2～10%男孩和5～10%女孩的行为异于生后性别。巩纯秀教授结合多个国内外DSD心理相关研究结果，对DSD治疗后的心理、QoL变化做了详细讲解，目前国内研究表明DSD患者治疗后暂不存在性别焦虑的迹象，说明以病因诊断、性腺功能为主的性别分配是比较合理的。

甲亢眼病的诊疗新进展

20%Graves病成人患者可伴有甲亢眼病（GO），如果接受治疗18个月内没出现GO，则之后不会发展为GO。大部分轻度GO患者在18个月内可自发减轻。参考EUGOGO的GO严重程度评估可分为以下几度：轻度，患者GO症状仅对日常生活有轻微影响，无需免疫抑制或外科治疗；中重度，未威胁患者视力，但对日常生活有一定影响，需考虑免疫抑制或外科干预；威胁视力GO（DON），患者出现甲状腺功能异常性视神经病变和/或角膜破裂。药物治疗可采用糖皮质激素、麦考酚酯、利妥昔单抗等免疫抑制、免疫调节剂。外科治疗可采用眼眶骨减压、斜视手术、眼睑手术（包括睑缘成形术）或其他重建手术。尽管儿童/青少年Graves眼病多不严重，但儿科医生应了解预防检测、合理监测临床、实验室和影像学方法以及可用的治疗方法。GO的管理离不开现代的多学科团队，包括儿科、眼科、放射科/核医学、免疫学、以及甲状腺外受累的其他领域专家。

“出麒制胜，麟动人生”——X-连锁低磷性佝偻病

低磷性佝偻病是一组由于遗传性或获得性病因导致肾脏排磷增多，引起以低磷血症为特征的骨骼矿化障碍性疾病，具有较高的致残、致畸率，其中最常见的是X连锁显性遗传性佝偻病（XLH），成纤维细胞生长因子23（FGF23）在其发病机制中占重要地位，阻断FGF23的过多产生成为治疗XLH的新靶点。XLH是一种罕见疾病，发病率约为3.9～5.0/10万。XLH在儿童中主要累及骨骼系统（如鸡胸、串珠肋、手镯征等）、肌肉组织（肌肉无力等）、牙齿发育异常（牙质差、牙痛等）。XLH治疗的根本目标为纠正和改善佝偻病或骨软化症、放射学异常和骨骼畸形，除磷酸盐和活性维生素D等常规治疗，还可应用布罗索尤单抗治疗。布罗索尤单抗为FGF23人源单抗，可通过直接与FGF23结合从而抑制下游信号通路，增加肾脏重吸收磷及血清活性维生素D水平，最终改善骨骼矿化和减少骨骼疾病。

非CAH性肾上腺皮质功能减退症诊治进展

肾上腺皮质功能减退（AI）是一种严重威胁生命安全的疾病，肾上腺皮质激素的合成和释放障碍，由原发性肾上腺功能不全（PAI）或下丘脑-垂体轴功能缺陷导致继发性肾上腺功能减退所致，临床表现可限于糖皮质激素缺乏，也可伴随盐皮质激素和肾上腺雄激素缺乏症状。慢性PAI儿童可出隐匿的非特异性症状，如全身不适、疲劳、虚弱、厌食等，症状的模糊性常导致延迟诊断。皮肤、乳晕、生殖器、腋窝等处的色素沉着是90%受累儿童PAI最显著的线索。实验室检查可采用皮质醇、ACTH、盐皮质激素状等静态检测，以及短期ACTH刺激试验、ACTH分泌能力测定等动态检测。一旦确认需尽早治疗，推荐携带“类固醇紧急识别卡”，并在家中配备氢化可的松注射液。此外，应避免使用长效合成糖皮质激素，治疗过程中严密监测，保证合适的剂量以防治疗不足或过度，并重视对患者及患者父母的教育。治疗目标为维持生理水和电解质平衡，以及达到正常的生理和青春期生长。

类脂性肾上腺皮质增生症

类固醇急性调节蛋白（StAR）缺乏症即类脂性肾上腺皮质增生症，是最严重的类固醇合成障碍，缺乏所有类固醇激素（糖、盐、性激素），属常染色体隐性遗传，其双击损伤机制，对各种器官细胞的损伤具有差异性。86%类固醇生成是StAR依赖性，StAR异常时86%类固醇生成能力丧失，即一次打击；代尝性ACTH（LH）增加，脂滴中胆固醇酯的积累，胆固醇自氧化产物导致物理损伤和化学损伤，类固醇生成能力完全丧失，即二次打击。根据临床表现、StAR基因突变类型、残余酶活性，将LCAH分为经典型和非经典型。临床诊断时需与胆固醇侧链裂解酶缺乏症、类固醇生成因子-1缺乏症、家族性糖皮质激素缺乏症（FDG）、X连锁先天性肾上腺发育不良（AHC）等相鉴别。治疗以糖皮质激素、盐皮质激素、青春期诱导及性激素替代为主。

少见类型先天性肾上腺皮质增生症——几例非经典型CAH的诊断

CAH是由于类固醇激素合成通路中酶缺陷所致，属常染色体隐性遗传性疾病，疾病特征为肾上腺皮质功能减退、高雄激素血症。CAH可分为21-羟化酶缺乏症（21OHD）、11β-羟化酶缺乏症（11β-OHD）、17α-羟化酶/17,20-裂解酶缺乏症（17-OHD）、3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症（3β-HSD缺乏症）、先天性类脂质性肾上腺皮质增生症（LCAH）、P450氧化还原酶缺乏症（PORD）、胆固醇侧链裂解酶缺乏症（P450cc缺乏症）。CAH临床表现及分型较为复杂，仅依靠症状、体征及生长检查等难以确诊分型，且容易发生漏诊和误诊。基因检测是常规检查较好的验证和补充，可为CAH诊断分型、遗传咨询等提供明确的依据。梁雁教授结合2例“21-羟化酶缺乏症”、1例“11β-羟化酶缺乏症”、1例“3β-HSD缺陷症”、1例“PORD”、1例“LCAH”病例对多种类型CAH临床诊断思路进行了细致剖析。

从4001研究看GnRHa疗效及安全性

4001研究是我国关于中枢性性早熟（CPP）的首个前瞻性、大样本、多中心研究，共入组307名患儿，接受96周治疗并随访4周，以评价亮丙瑞林治疗CPP的的安全性和有效性。结果显示，与药物相关不良反应发生率为10.7%，常见不良反应为注射部位硬结（42%）、阴道出血（21%），大部分不良反应为轻中度；83.5%的女性患儿Tanner分期后退或未进展。与基线相比，治疗96周后峰值LH和FSH、性激素水平、骨龄/实际年龄比值下降，预测成年身高升高。研究表明亮丙瑞林安全范围广，维持剂量可由30～90μg/kg/4w扩展至30～180μg/kg/4w。但CPP诊疗过程中尚有很多疑难问题，如GnRHa治疗与否的判定、停药时机、疗效评估等，有待进一步的研究数据。此外，现有数据表明GnRHa长期应用不影响女孩的生殖功能、BMI-SDS，不良反应罕见，局部不良反应发生率10～15%，未见QT间期延长及垂体卒中在儿童中的报道。

糖尿病治疗新技术进展介绍

人工胰腺系统由动态葡萄糖监测、输注套件及算法（基于探头的测量值决定最佳的胰岛素注射剂量）构成，未来发展方向为实现全自动闭环系统，全天24小时自动化个性化基础胰岛素给药，全天根据用餐自动输注大剂量，可实现自动低血糖暂停输注、预先低血糖暂停输注、自动调整基础剂量、自动调整大剂量输注。目前已发展到混合闭环系统，可有效降低HbA1C（<7.0%），减少血糖波动，并增加葡萄糖在目标范围内时间（TIR，>70%）。TIR指24小时内葡萄糖在目标范围内（通常为3.9～10.0mmol/L）的时间所占百分比，可更全面反映患者的血糖控制水平，是糖化血红蛋白的重要补充。此外，新一代持续葡萄糖监测系统Guardian Connect可帮助患者提高TIR时间，而新一代人工胰腺MiniMed 780G能够自动调整校准大剂量，并进一步提升TIR时间。

一生的选择——浅谈中国儿童及青少年1型糖尿病的管理及治疗

我国儿童及青少年T1DM患者数量居全球第四位，每年新发病例数也居世界前列，而且面临血糖达标率低、急慢性并发症发生率高、应用强化治疗方案比例低的现状，血糖管理相较于成人更不易控制。T1DM患儿由于胰岛素绝对缺乏，需要终生胰岛素替代治疗，目前治疗模式主要为每日多次注射和持续胰岛素皮下注射。有研究表明，儿童及青少年T1DM使用胰岛素类似物治疗HbA1c水平更低，低血糖发生率也更低；门冬胰岛素联合地特胰岛素治疗儿童及青少年T1DM可有效控制HbA1c，显著降低空腹血糖，减少低血糖发生，并降低BMI z-评分。此外，胰岛素类似物也可用于胰岛素泵治疗T1DM患儿，与短效人胰岛素相比，控制餐后血糖更好，血糖达标时间更短，用量也更少，且不增加低血糖发生率。

单基因型糖尿病与糖尿病相关综合征

单基因型糖尿病（MDM）是由单个基因变异所致的糖尿病，属于遗传性疾病，占所有糖尿病患者的1～5%，是由于β细胞发育、功能发挥或胰岛素信号通路中起关键作用的单个基因中1个或多个变异导致的异质性疾病。据文献报道，约90%以上的MDM都被误诊为1型或2型糖尿病，超过70%的MDM没有得到个体化精准治疗，严重影响了MDM患者的生活质量和预后。青少年起病的成人糖尿病（MODY）是最常见的MDM，其他还有新生儿糖尿病（NDM）、线粒体基因变异糖尿病、胰岛素抵抗综合征等。糖尿病相关遗传综合征指糖尿病可能不是其主要表现的遗传综合征，而是伴发糖尿病，如与严重早发性肥胖相关的遗传综合征（PWS、Alstrom综合征等）、因染色体异常导致的综合征（Down综合征、Turner综合征）、与神经障碍有关的疾病（Huntington舞蹈症、强直性肌营养不良）等。糖尿病相关综合征主要是对症治疗，改善患者预后和提高患者生活质量。侯凌教授结合多个病例对MDM及糖尿病相关综合征的临床诊治进行了详细介绍。

Turner综合征的临床诊疗

Turner综合征（TS）指完全或部分第二条性染色体缺陷（嵌合体），伴有一项或多项临床表征：生长受损、性腺发育不良、其他典型的临床表征。以下情况不是Turner综合征：女性X染色体长臂远端小片段缺失（Xp22.33）；女性短臂远端至末端（Xq24）的缺失，如46,XX,del(q24)；女性X染色体短臂等臂，如46,X,idic(X)(q24)；男性表型的X染色体异常；女性X染色体缺失嵌合小于5%的细胞占比，且年龄大于50周岁。Turner综合征的生长有以下特点：轻微IUGR，婴儿期生长缓慢，儿童期生长不佳，无青春期生长突增，青春后期生长延长。GH治疗可使大多数TS患儿的身高正常化，且治疗效果呈剂量依赖性，平均成人身高比对照增加约1cm/治疗年。此外，大多数TS患者需要激素替代疗法（HRT），诱导青春期并维持第二性征，改善BMD并达到正常峰值骨量，使子宫生长正常化，并避免雌激素缺乏的其他后果。

浅谈骨龄超前

骨龄是依据骨骼发育成熟的规律以月或年来表示骨骼的年龄，多种因素会影响骨骼生长，如GH、甲状腺素、性激素、糖皮质激素、瘦素等“宏观”因素，IHH/PTHrP信号通路、GH/IGF信号通路、TGF-β信号通路、FGF信号通路等“微观”因素。从临床角度看，骨龄超前可由内分泌因素（甲状腺功能亢进、性早熟、肾上腺功能早现、卵巢肿瘤等）、营养因素（肥胖）、综合征（McCune-Albright综合征、Sotos综合征等）、药物及其他因素（雌激素、口服避孕药等）导致。吴薇教授结合3例临床病例详细系统地介绍了表现为性早熟的骨龄超前，患者最终分别确诊为中枢性性早熟快进展型、Turner综合征合并中枢性性早熟、多种垂体激素缺乏合并性早熟。此外，吴薇教授还介绍了“小众”的骨龄超前——因过度生长的综合征导致的骨龄超前，并结合病例对Sotos综合征、ACAN基因突变进行了详细介绍。骨龄超前是一个动态概念，需定期监测骨龄变化，临床上骨龄超前不一定等于性早熟，也不一定等于矮身材。对于不明原因骨龄超前患者需根据临床症状和体征选择相应的遗传检测技术明确诊断。

Prader-Willi综合征诊治进展

Prader-Willi综合征（PWS）是最常见的印迹基因异常所致遗传代谢病，临床表现为随时间改变的体貌特征及饮食营养等问题，可有肌力和肌张力、神经精神发育、性腺发育等异常。PWS治疗包括饮食行为与营养管理，GH治疗，性腺发育不良及青春期发育问题的处理，其他内分泌问题等。2000年美国FDA批准GH用于PWS。GH治疗不仅可改善PWS身高，早期治疗还可改善其运动、肥胖以及精神发育等问题，对于成年患者GH治疗可改善其糖脂代谢。但严重肥胖、未控制糖尿病、未控制严重阻塞性睡眠呼吸暂停、活动性肿瘤、活动性精神病等禁用GH。此外也可采用性激素治疗，但目前尚无PWS性激素治疗的共识/指南，女性性激素的替代治疗可根据性发育水平、激素水平及社会要求等进行。PWS患儿死亡率高，死亡高危因素有：呼吸系统并发症、心血管系统并发症等。在孕16～20周，羊水脱落细胞的甲基化可用于产前诊断，胎盘绒毛等组织不推荐将其用于产前诊断。

一例矮小症病例分享

患儿男，12岁2月，因生长落后伴血糖升高4年余就诊。4年来生长缓慢，近2年身高增长约3cm，智力正常。2014年体检发现血糖升高（餐后2h血糖17mmol/L），长期口服二甲双胍治疗；2018年复查HbA1C 6.3%，空腹血糖5.61mmol/L。2月龄时诊断为“法洛四联症(TOF)”，并先后于2岁及5岁时行TOF姑息性手术、根治术；6岁时诊断为“甲状腺功能减低症”，长期口服优甲乐治疗。叶枫教授结合入院后细致的体检、完善的辅助检查，该患儿确诊为18q缺失综合征，考虑与GATA6杂合缺失有关。

18q缺失综合征基因型形式多样，表型变化很大，没有统一的临床表现。GATA6基因位于染色体18q11.2，目前研究发现GATA6突变会导致患者胰腺发育不全、糖尿病、先天性心脏病、消化系统发育障碍、神经认知异常及某些内分泌系统疾病。

大会闭幕式

亚洲遗传代谢病学会理事、中华医学会儿科学分会副主任委员、中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组名誉组长、华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科学系主任、本次大会主席罗小平教授致闭幕词，我们国家目前已取得抗疫的决定性胜利，但还需要继续内防扩散、外防输入，国际疫情形势依然严峻；同时今年又是我们同济医院欢庆120周年大好日子。在这么一个特殊时期，我们如约在江城武汉举办这一年一度的全国儿科遗传代谢内分泌疾病诊疗新进展学习班暨高峰论坛会议，两天的会议内容丰富多彩，共有18场学术讲座，11场专题研讨会，内容涵盖性发育异常、性早熟、甲状腺、肾上腺、肥胖等多种遗传代谢性疾病，既有临床指南、专家共识，也有临床病例分享，最先进的基因治疗技术介绍。除国内的专家讲者外，我们还邀请到3位美国知名专家、1位来自德国的国际内分泌遗传代谢领域知名专家以及来自香港的学术大咖，而参会人员除线上2万5千人观看外，线下现场也有320多位同道参会。再次感谢全国同道对武汉的鼎力支持和深情厚谊，感谢大家的参与，感谢大会的所有讲者、主持嘉宾，也感谢线上的听众、线下的参会同道，本次大会圆满成功，让我们共同期待2021年再聚会！