华中科技大学同济医学院附属同济医院肝脏外科张万广教授团队、丁则阳副教授团队，与复旦大学附属华山医院肝胆外科陈进宏教授团队合作探究肝癌免疫治疗耐受的分子机制，揭示了金属基质蛋白酶9是CTNNB1功能激活突变型肝癌中诱导抑制性免疫微环境的关键下游分子，为改善肝癌免疫治疗效果提供了新思路。相关研究文章近日发表在国际权威期刊《肠道》上。

肿瘤细胞在发展过程中持续获得新的突变，使肿瘤具有不同的基因突变背景，最终构成肿瘤的异质性。肝癌具有高度异质性，使其内部呈现复杂的生理学过程和临床病理特征。CTNNB1功能激活突变型肝癌占肝癌的20-39%，以肿瘤浸润淋巴细胞减少和抗PD-1治疗响应率低为特点，目前临床上尚无有效的靶点进行干预。

为此，研究团队通过基因测序分析发现金属基质蛋白酶9在CTNNB1功能激活突变型肝癌中相较于对照组显著上调。运用金属基质蛋白酶9小分子抑制剂和团队开发的金属基质蛋白酶9单克隆抗体靶向抑制金属基质蛋白酶9能够重塑肝癌肿瘤免疫微环境并增敏抗PD-1治疗。机制上，通过多组学的分析和体内外实验验证，CTNNB1功能激活突变下调去乙酰化酶2，从而促进β连环蛋白/ 赖氨酸去甲基化酶4D蛋白复合体的形成，增强了金属基质蛋白酶9的转录激活水平。肝癌细胞分泌出更多的金属基质蛋白酶9能够切割CD8+ T细胞膜表面的弹弓蛋白磷酸酶1，抑制CD8+ T细胞C-X-C基序趋化因子受体3介导的G蛋白偶联受体通路，从而抑制CD8+T细胞的浸润和激活。该研究进一步探索靶向MMP9增敏肝癌免疫治疗的疗效，并有望进行临床转化，为肝癌的精准治疗提供了新的策略。

美国西奈山医学院Marina Barcena-Varela教授与西班牙纳瓦拉大学Pedro Berraondo教授在《肠道》杂志上对本研究发表评述，称该研究为抗金属基质蛋白酶9与抗PD-1联合疗法治疗肝癌的临床评估提供有力的证据支持，为更广泛的患者提供精准治疗新策略，为复杂的免疫治疗提供新的指导。