技大学同济医院张存泰教授课题组近日在Aging Cell上发表题为DHCR24 Alleviates DNA Damage in Senescent Vascular Endothelial Cells via ENKUR/Ca2+ Signaling的研究论文，研究聚焦于课题组前期研究中的抗衰老蛋白DHCR24保护血管内皮细胞DNA损伤的关键机制，探究延缓血管衰老的新方向。李瀚，杨臻为共同一作，张存泰，严金华为共同通讯作者。

血管衰老是高血压、动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病最重要的基础，年龄相关的内皮功能障碍作为血管衰老的重要组成部分，是老年人慢性残疾和死亡的主要原因。最近的证据表明，DNA损伤是衰老相关细胞功能障碍的一个重要驱动因素。因此，靶向内皮细胞DNA损伤及其在衰老中的机制可能是一个潜在的抗衰靶点。

研究人员聚焦于一个关键蛋白——DHCR24。它原本被认为主要参与胆固醇合成，但近年来越来越多的证据表明，它是一个多功能的“保护性”蛋白，具有抗炎、抗凋亡，调控细胞增殖等多重生物学功能。这项研究系统地揭示了DHCR24在对抗血管内皮细胞衰老中的全新角色。研究者发现无论是在实验室培养的衰老内皮细胞，还是在年老小鼠的血管中，DHCR24蛋白水平明显降低，同时DNA损伤信号（如γH2AX）显著增强。而在年轻的内皮细胞中敲低DHCR24基因，激活了ATM介导的DNA损伤反应（DDR），导致细胞周期停滞。

与之相对的是，在衰老的内皮细胞中，使用慢病毒过表达DHCR24，则能显著减轻DNA损伤、降低衰老标志物，并部分恢复细胞的增殖能力。这提示DHCR24是延缓内皮细胞衰老的一个有效靶点。

研究人员进一步探索了DHCR24发挥保护作用的深层机制，发现了一条令人眼前一亮的通路：细胞内“钙”失衡是衰老的关键驱动因素。研究发现，衰老细胞内（特别是作为“钙库”的内质网中）出现了“钙超载” 。这种超载会引发内质网应激，并损伤作为“能量工厂”的线粒体，导致大量活性氧（ROS，一类有害的自由基）产生，最终加剧DNA损伤。

进一步探索发现，DHCR24精准调控一个名为ENKUR的“钙感应器”。DHCR24能抑制一个叫做ENKUR的蛋白。ENKUR蛋白就像一个“钙信号放大器”。当DHCR24不足时，ENKUR会异常增多，进一步加剧了钙超载和线粒体损伤，形成恶性循环。“双敲除”实验验证了这条通路：当研究人员同时“敲除”DHCR24和ENKUR时，DHCR24缺失带来的钙超载、线粒体损伤和DNA损伤反应被显著逆转。这证实了DHCR24正是通过抑制ENKUR来调控钙稳态，从而保护内质网和线粒体功能，最终减少DNA损伤和延缓衰老。

这项研究首次阐明了DHCR24-ENKUR-钙信号轴在血管内皮细胞衰老中的关键作用，绘制了一幅清晰的分子机制图： DHCR24↓→ENKUR↑→细胞内/内质网钙超载→内质网应激+线粒体功能障碍→活性氧暴增→DNA损伤→内皮细胞衰老

基于此，研究提出了一个极具潜力的干预策略：通过恢复DHCR24功能，或靶向调控ENKUR介导的钙信号，有望成为延缓血管衰老、防治年龄相关心血管疾病的新方法。

这项研究虽然是在细胞和小鼠模型上完成，但其发现意义深远：①从“胆固醇代谢”到“信号调控”：它刷新了我们对DHCR24蛋白的认识，它不仅是胆固醇合成酶，更是一个关键的细胞稳态调控因子。②钙稳态——抗衰老的新焦点：研究再次强调了维持细胞内钙稳态的重要性。未来，开发能够精准调控特定细胞器（如内质网）钙水平的药物，可能成为抗衰老的新方向。③ENKUR——一个新晋“反派”靶点：ENKUR蛋白在此研究中被揭示为促进衰老的推手，这使其成为一个极具吸引力的药物靶点。如果能开发出特异性的ENKUR抑制剂，或许能模拟DHCR24的保护作用。④下一步，走向临床：当然，从实验室到临床应用还有很长的路要走。这些发现需要在更复杂的动物模型以及人类组织中进一步验证。⑤未来的研究还需要解决一个核心问题：如何安全有效地提高血管内皮细胞中DHCR24的水平或活性？

总而言之，这项研究为理解血管如何衰老提供了宝贵的分子拼图，也为未来开发“抗血管衰老”药物点亮了一盏新灯。或许有一天，我们真能让血管“老得更慢一些”。