近年来，分化型甲状腺癌（DTC）的发病率逐年提高，尽管大多数分化型甲状腺癌病人经过规范化手术、131碘治疗和TSH抑制治疗可获得长期生存，但仍有10～20%的病人在10年内出现复发和远处转移，特别是在疾病进展过程中出现碘抵抗的晚期分化型甲状腺癌患者，整体预后较差。

11月9日，华中科技大学同济医学院附属同济医院甲乳外科李兴睿教授团队在内分泌和代谢性疾病领域国际TOP期刊《临床内分泌与代谢》杂志发表研究论文《靶向TSHR的嵌合抗原受体T细胞免疫治疗分化型甲状腺癌的有效性和安全性临床前研究》。

此项研究中，李兴睿教授团队创新性地将CAR-T细胞免疫治疗应用于分化型甲状腺癌领域；首次在临床前水平全面系统地评估了促甲状腺激素受体（TSHR）作为CAR-T靶点治疗分化型甲状腺癌的有效性和安全性，对于后续研发和优化针对分化型甲状腺癌的免疫治疗新策略具有重要的科学意义和临床价值，为晚期分化型甲状腺癌综合治疗提供了全新的治疗模式和治疗理念。

研究者全面评估了促甲状腺激素受体在分化型甲状腺癌以及人体正常组织器官中的表达，通过体内和体外实验在临床前水平充分验证和评估了靶向促甲状腺激素受体的CAR-T细胞治疗分化型甲状腺癌的有效性和安全性。

促甲状腺激素受体是跨膜蛋白G蛋白偶联受体超家族的一员，主要表达于甲状腺细胞膜表面，被认为是控制甲状腺细胞生长、分化和甲状腺激素的合成与分泌的重要蛋白分子。为了验证TSHR作为CAR-T治疗靶点的可行性，研究者首先评估了人体各类正常组织（心脏、肺、肝、肾、脑等）中TSHR的表达情况，结果表明TSHR在除了甲状腺之外的绝大多数器官均表达缺失；与此同时，研究者发现在绝大部分甲状腺乳头状癌（90.8%）、甲状腺滤泡状癌（89.2%）、淋巴结转移灶（78.2%）和碘抵抗病灶（86.7%）中TSHR呈现高表达状态。基于这些发现，研究者提出对于接受甲状腺全切手术的分化型甲状腺癌病人，肿瘤复发进展或出现碘治疗抵抗后， TSHR可以作为CAR-T免疫治疗的有效靶点，同时具有较高安全性。

研究者构建了三种靶向TSHR的CAR-T细胞（M22、K1-18和K1-70）。实验结果表明，三种CAR-T细胞均可特异性识别和杀伤TSHR表达阳性的肿瘤细胞，并释放大量的炎症因子IL-2和IFN-γ。进一步研究发现，相较于M22和K1-18，以K1-70为骨架的CAR-T细胞tonic信号通路传导能力较低，有利于CAR-T细胞发挥效应功能和长期存活。

在体外实验的基础上，研究者利用NSG小鼠分化型甲状腺癌模型，进一步评估以K1-70为骨架的CAR-T细胞免疫治疗体内实验的有效性和安全性。研究发现注射了K1-70 CAR-T细胞的小鼠的肿瘤明显缩小，生存时间显著延长；同时，CAR-T治疗有效地抑制了肿瘤肺转移灶的形成。CAR-T治疗过程，实验小鼠体重、毛发等生理指标正常，除癌症组织外的其他正常组织器官中未见明显CAR-T细胞的浸润，初步证实了TSHR CAR-T细胞免疫治疗的体内有效性和安全性。

华中科技大学同济医学院附属同济医院李汉宁博士和武汉科技大学周翔教授为本文共同第一作者。华中科技大学同济医学院附属同济医院杜雅莹博士和李兴睿教授为本文通讯作者。