近日，由中华医学会呼吸病学分会指导，“医学界”主办的《“医”呼百应——2025呼吸年度进展》学术会议上，华中科技大学同济医学院附属同济医院张惠兰教授系统梳理了2025年ILD领域在疾病分类框架、诊断技术创新、多元化治疗策略及全程管理模式等方面的关键进展，旨在为临床实践提供基于最新证据的整合视角。

ILD是一组以肺间质炎症和纤维化为主要表现的异质性疾病，依照病因学、病程、临床-影像-病理和疾病行为可分为不同类别，具体类型超过200种。2025年，ILD分类出现革新，一个基于病理和临床特征的分类框架将ILD分为间质性（纤维化型和非纤维化型）和肺泡填充性疾病两大类。这一分类旨在从生物学本质出发，解决如肺泡蛋白沉积症等疾病中常见的影像学表现与临床症状严重度不匹配的临床困惑，通过强调病变累及部位的差异，更好地解释和预测患者的病理生理与预后。

肺泡填充模式被明确界定由多种类型的细胞和液体异常填充肺泡和远端气道所引起。其主要包括三种常见模式：机化性肺炎（OP）、呼吸性细支气管炎间质性肺病（RB-ILD）和肺泡巨噬细胞肺炎（AMP），其中AMP作为一个更准确的术语取代了原有的“脱屑性间质性肺炎”，用于描述与吸烟等相关的肺泡内巨噬细胞广泛聚集。此外，肺泡填充模式还包括急/慢性嗜酸性粒细胞性肺炎（AEP/CEP）、肺泡蛋白沉积症（PAP）和脂质性肺炎（LP）等罕见模式。这些模式通常具有相对特征性的临床、影像及实验室检查表现，体现了对疾病更精准的认识，有助于推动ILD的精准诊断与个体化临床决策。

人工智能（AI）与影像技术的深度融合在ILD诊断中发挥着日益重要的作用。AI能够快速识别影像学特征，并融合多模态临床数据进行建模，辅助医生实现精准诊断。中国学者开展的CMM-IPF研究构建了基于AI系统和多模态数据的预后评估模型，显著提升了特发性肺纤维化（IPF）患者生存率预测的准确性，为个体化诊疗路径的优化提供了重要依据。同时，肺部超声凭借其便捷的床旁应用价值，与CT联合使用可进一步提高对肺功能受损严重程度的预测准确性。

研究证实，对疾病进程的深入理解揭示了干预的关键窗口。ILD的病理进程远早于临床表现，早期IPF患者即使肺功能正常，其肺泡微环境已发生上皮细胞异常分化等关键病理改变。间质性肺异常（ILA）作为ILD的影像前驱阶段，其发生与生命早期的肺功能下降及长期系统性炎症状态密切相关。需特别注意的是，相较于急性炎症风暴，持续性炎症状态患者的累计发病率及总死亡率更高。这揭示了ILD进展的核心驱动力在于未被彻底清除的慢性炎症所导致的反复损伤与异常修复，最终驱动肺功能呈阶梯式下降。

同时，疾病分型日益精细，具有自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）是特发性ILDs中的一个重要分型，与典型的IPF相比，这类患者的肺泡灌洗液中，补体级联、急性期反应等炎症通路相关蛋白显著高表达，提示IPAF具有独特的免疫特征。

面对重症ILD患者，尤其是抗MDA5抗体阳性这类进展迅猛的疾病，如何实现及时、准确的预后判断是临床面临的巨大挑战。基于对肺内微环境与免疫病理机制的深刻理解，张惠兰教授团队创新性地将研究视角转向肺部呼出气体分析。研究识别出5种差异显著的挥发性有机物（VOCs）分子，其中与疾病严重度呈负相关的1，3-戊二烯和呈正相关的3-甲基十一烷，在评估抗MDA5阳性ILD的疾病严重程度和预测患者预后方面，展现出优于传统氧合指数、器官功能指标及共病评分的潜力。

张惠兰教授总结了2025欧洲呼吸学会（ERS）年会上提出的从细胞衰老、纤毛功能到蛋白组学等多维度标志物，以助了解其临床价值。ILD的治疗策略正围绕两大重点深化发展。

一、针对呼吸衰竭的支持治疗。由于ILD的病理生理基础与急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等疾病存在本质不同，应审慎应用有创通气。数据显示，接受有创机械通气的ILD患者死亡率显著增高。因此，临床中有创通气主要作为肺移植或体外膜肺氧合（ECMO）的桥接手段。相比之下，经鼻高流量氧疗展现出重要的优势，它能通过清洗呼吸道和减少死腔通量，并产生流量依赖性的气道正压，从而有效改善气体交换、降低呼吸频率，成为管理急性呼吸衰竭的重要无创支持方式。

二、旨在干预疾病进程的药物研发。全球ILD新药研发空前活跃，目前共有71个新药处于临床研究阶段，涉及38个靶点，主要定位于成纤维细胞。新药临床试验主要集中在Ⅰ期和Ⅱ期，其中化学新药数量占主导地位，且中国公司在研发数量上已居于领先地位。

为应对肺纤维化病因不明、异质性强的核心挑战，张惠兰教授总结了涵盖分子、细胞、病理到临床转化的“四类八策”药物研发创新策略：

• 策略一：AI进行肺纤维化靶点筛选和药物设计

该策略旨在通过人工智能技术挖掘疾病机制并开拓全新靶点。TNIK（TRAF2和NCK相互作用激酶）是全球首个由AI筛选的肺纤维化创新靶点，基于这一靶点设计的药物Rentosertib，已用于治疗特发性肺纤维化（IPF）。2025年公布的Ⅱa期临床结果显示，该药物在所有剂量水平均表现出良好的安全性，肺功能改善呈现剂量依赖性药效。

• 策略二：靶向免疫细胞治疗肺纤维化

该策略聚焦于调控在肺纤维化中起关键作用的免疫细胞。除上皮-间质转化（EMT）和内皮-间质转化（EndMT）外，巨噬细胞向成纤维细胞转化的现象日益受到关注。现有证据表明，单核来源的肺泡巨噬细胞（Mo-AM）在纤维化进程中扮演了关键的角色，其中，单核来源的CCR2+巨噬细胞在IPF患者肺内异常增多并促进纤维化。

抑制此类细胞活化、干预其分化和生存，成为重要的抗纤维化研究方向。磷酸二酯酶4B（PDE4B）在各种免疫细胞上高表达，其中巨噬细胞占60%。PDE4B抑制剂那米司特（Nerandomilast）Ⅲ期研究提示，该药可显著缓解用力肺活量的下降。此外，那米司特还能直接抑制人肌成纤维细胞活化、降低肺微血管内皮细胞通透性、并抑制上皮细胞纤维化相关蛋白的表达，共同构成了其抗纤维化的多重机制。巨噬细胞集落刺激因子（CSF1）及其受体（CSF1R）是调控单核细胞向巨噬细胞分化、存活及功能的核心信号轴。CSF1R小分子抑制剂EI-1071 通过抑制CSF1R，能够阻断单核细胞向巨噬细胞的分化，并抑制巨噬细胞释放促炎和促纤维化因子。目前，该药的Ⅰ期临床试验已完成。

• 策略三：调控整体细胞行为抗纤维化

基于IPF病因未明、长期慢性炎症状态、衰老和异质性强等特点，寻找特效单靶点药物较为困难，调控整体细胞行为的作用逐渐显露。首先，利用基于多细胞共培养体系的高通量筛选平台，寻找能协同调节上述核心细胞行为的化合物；其次，在多种不同诱因诱导的肺纤维化动物模型中进行验证，以评估药物在异质性背景下的普适性；最后，开发与药物作用机制相关的生物标志物，用于临床试验中的患者分层与疗效预测。

• 策略四：干细胞治疗肺纤维化

目前绝大多数临床研究采用的间充质干细胞（MSC），其作用机制并非直接分化为新的肺泡，而是通过旁分泌效应，释放外泌体、细胞因子等生物活性物质，从而发挥强大的抗炎、抗纤维化及促进血管生成作用。目前，在肺纤维化领域，6种异体MSC产品已进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验，全球已有16款MSC产品获批上市，适应症多为免疫相关疾病。有中国学者开发了一种安全、有效且临床可行的雾化MSC来源的外泌体（hUCMSC-EVs）疗法，研究显示，雾化吸入人脐带MSC来源的外泌体在肺纤维化患者中耐受性良好，个别病例的影像学病灶出现改善。

支气管基底层细胞具有在损伤后增殖、迁移并分化为功能性肺泡上皮细胞的潜力。据此开发的自体细胞制剂（如REGEND001）已开展早期临床试验。一项由研究者发起的小型探索性研究（n=3）初步报告，自体气道基底层干细胞治疗后，晚期IPF患者的肺功能和影像学获得改善。张惠兰教授指出，其规模化应用和长期疗效仍需大规模临床试验证实。

• 策略五：针对胶原的抗纤维化药物

针对胶原代谢过程的直接干预，旨在跨越复杂的上游致病信号网络，直接干预细胞外基质的异常增多。胶原蛋白富含脯氨酸，DWN-12088 是一种脯氨酰tRNA合成酶的小分子抑制剂，通过抑制脯氨酸合成而降低胶原蛋白水平，减缓肺纤维化的进展。ND-L02-s0201（BMS-986263）是一款靶向HSP47的小干扰RNA（siRNA）药物，可通过下调HSP47，抑制胶原折叠，减少胶原沉积，改善纤维化。单克隆抗体 CHF10067则可通过抑制胶原在细胞外的组装，从而减缓纤维化的进展。

• 策略六：上市药物改构药物

通过对吡非尼酮等有效药物进行理性结构修饰，以改善其药代动力学特性，提升疗效或降低不良反应。

• 策略七：上市药物口服改吸入药物

改变经典抗纤维化药物的给药途径，将吡非尼酮、尼达尼布等口服药改为吸入制剂，旨在提高肺部局部药物浓度，减少全身暴露，从而潜在提升疗效并改善安全性。以美国公司开发的吸入制剂为例，吸入型吡非尼酮（AP01）能够显著降低副作用的发生率；吸入型尼达尼布（AP02）在患者中耐受性良好，在达到相同肺组织药物浓度的前提下，吸入给药所需剂量仅为口服的1/160。

• 策略八：院内制剂转新药上市申请

将临床显示一定疗效的中药院内制剂，按照现代新药标准进行系统研发与评价，进而申报新药。同济医院张惠兰教授团队自主研发的“芪防肺纤颗粒”具有明确的抗炎和抗纤维化双重药理作用。该制剂历具有十年的真实世界临床应用经验，能够有效改善患者临床症状，且未见明显不良反应。2023年2月，该制剂获得湖北省药品监督管理局中药制剂批准文号（鄂药制备字Z20230001000），作为院内制剂在华中科技大学同济医学院附属同济医院规范使用；2024年8月，获得国家发明专利授权（专利号ZL 202310455882.X）。截至目前，“芪防肺纤颗粒”已累计服务患者逾1,300例。

与此同时，针对ILD治疗的传统或新兴全身性治疗手段的循证依据也在更新。大规模观察性研究提示，冲击剂量糖皮质激素对急性加重的IPF患者可能无益，甚至对ICU/中级护理病房患者会增加死亡或出院到临终关怀的风险，这提示需审慎应用该类药物；系统评价表明，利妥昔单抗虽可能改善结缔组织病相关间质性肺病（CTD-ILD）患者的肺功能，但在一氧化碳弥散能力或死亡率方面未显示出明确获益。新靶点药物如抗转谷氨酰胺酶2单抗Zamplimab、溶血磷脂酸受体1拮抗剂Admilparant的临床试验仍在推进，但多靶点药物TAS-115在Ⅱb期研究中未能达到主要终点，提示临床转化仍需精准验证。

ILD的临床管理正朝着更加标准化和全面化的方向发展。

在诊断与风险分层方面，干预窗口已大幅前移至无症状或仅伴有轻微症状的ILA阶段。一项观察性研究显示，采用标准化随访路径（含虚拟访视）的ILA患者参与度与依从性良好。在患者生存结局方面，前瞻性数据表明，近年来IPF患者的生存状况显著改善，这一进展很可能得益于疾病认知的提高、筛查的推广以及抗纤维化药物的普及等综合因素。

同时，全面评估并积极处理合并症也至关重要。一项大型分析提示，CTD-ILD患者发生静脉血栓栓塞症（VTE）的风险显著高于特发性ILD患者，需制定个体化VTE预防策略并进行密切监测。

在肺康复领域，研究证实，无论是高强度间歇训练（HIIT）还是中等强度持续训练（MICT），都能有效改善ILD患者的运动耐力。且参与结构化肺康复项目能够明确改善患者的生理功能，强调了肺康复在ILD综合治疗中的关键作用。